Was unter der Oberfläche rechnet

Wir haben diesen Schritt bei Atlas in den vergangenen Tagen aus der Kette genommen. Nicht durch ein Ersatzprodukt, sondern indem wir benutzt haben, was ohnehin da war.

Was die Chromosome Analysis Suite rechnet, rechnet sie nicht selbst. Unter der Oberfläche arbeiten die Analysis Power Tools – ein Kommandozeilenpaket von Thermo Fisher, frei verfügbar, für Linux gebaut, dokumentiert bis auf den letzten Parameter. Dasselbe gilt für die Transcriptome Analysis Console und die Axiom Analysis Suite: Es sind Oberflächen um Programme, die man auch direkt aufrufen kann.

Das ist kein Geheimnis und kein Hack. Thermo stellt die Werkzeuge selbst bereit, mit Handbuch und Beispielaufrufen. Sie werden nur selten benutzt, weil die Oberfläche das ist, was man kennt, und weil niemand ein funktionierendes Verfahren anfasst, solange es läuft.

Eine Auswertungsstrecke für CytoScan HD, die ohne grafische Oberfläche auskommt. CEL-Datei hinein, heraus kommen die CYCHP-Auswertungsdatei, eine gefilterte Segmenttabelle nach den Berichtsschwellen, die Qualitätskennzahlen als strukturierte Daten, zwei Grafiken und ein Bericht im Atlas-Design. Dazu ein Manifest mit Prüfsummen über alle Ausgaben, den Versionen des Programms und der Bibliotheksdateien sowie dem verwendeten Genome-Build.

Ein Lauf dauert gut zwei Minuten je Probe auf einem gewöhnlichen Server. Fünf Proben laufen in einem Aufruf durch, nachts, ohne dass jemand danebensitzt.

Zwei Entscheidungen darin haben mehr Gewicht als die Technik. Erstens prüft die Strecke die Qualitätskennzahlen gegen die Herstellergrenzwerte, bevor sie eine Segmenttabelle ausgibt – reißt eine Probe die Grenze, erscheint im Bericht der Hinweis darauf und keine Segmentliste, die niemand deuten könnte. Zweitens kennt sie den Geschlechtsbefund und rechnet die Geschlechtschromosomen dagegen, statt ein normales männliches X als Verlust zu melden.

Eine selbst gebaute Auswertung ist so viel wert wie ihr Nachweis. Also haben wir dieselben Proben zweimal rechnen lassen: einmal durch unsere Strecke, einmal durch die Chromosome Analysis Suite, von einer anderen Person, ohne Kenntnis der jeweils anderen Zahlen, gegen dieselbe Bibliothek und denselben Genome-Build.

Die Qualitätskennzahlen stimmen auf sechs Nachkommastellen überein. MAPD, SNPQC und Waviness – dieselben Werte, bis zur letzten Stelle, bei jeder Probe.

Bei den Segmenten liegen die beiden Wege an 36 Stellen auseinander, verteilt über alle Proben, bei mehreren hundert Segmenten insgesamt. Wir haben jede einzelne angesehen. Es sind Segmentgrenzen, keine abweichenden Befunde: Wo die eine Auswertung eine Region in zwei Segmente zerlegt, fasst die andere sie zu einem zusammen – dieselbe Aussage in feinerer oder gröberer Auflösung. Die Abweichungen häufen sich in den Proben mit den schwächsten Qualitätskennzahlen, was zu erwarten ist: Je verrauschter das Signal, desto häufiger entscheiden zwei Implementierungen desselben Verfahrens an Grenzfällen verschieden.

Das Vergleichsprotokoll mit allen 36 Regionen, den Toleranzen und dem Befehl zur Wiederholung liegt bei uns im Repository. Es wird fortgeschrieben, sobald sich die Programmversion, das Referenzmodell, der Genome-Build oder der Array-Typ ändert.

Drei Dinge bleiben, und wir benennen sie lieber selbst.

Die Scanner-Software lässt sich nicht ablösen. Sie steuert ein Gerät, erzeugt die CEL-Datei und läuft unter Windows. Wo ein Affymetrix-Scanner steht, steht ein Windows-Rechner daneben. Das ist keine Softwarefrage, das ist Hardware.

Die Arrays, die Bibliotheksdateien und das Referenzmodell kommen weiter von Thermo Fisher. Was wir abgelegt haben, ist die Abhängigkeit von ihrer Auswertungsoberfläche, nicht die vom Hersteller – und das ist ein Unterschied, den man nicht verwischen sollte.

Und die Eingangskontrolle bleibt Laborarbeit. Konzentration, Reinheit, Gelbild: Das misst, wer pipettiert. Automatisieren lässt sich, dass die Werte als Datenfelder erfasst werden und der Bericht sich daraus selbst schreibt – nicht, dass sie entstehen.

Derselbe Weg trägt für die anderen Array-Typen, die wir betreiben. Unter der Transcriptome Analysis Console liegen die Analysis Power Tools und der offene Bioconductor-Pfad für Expressionsdaten; unter der Axiom Analysis Suite liegt das Genotypisierungsprogramm desselben Pakets. Beides steht bei uns als Nächstes an, und wir werden beides auf demselben Weg nachweisen: zwei unabhängige Läufe, dokumentierte Abweichungen, ein Protokoll im Repository.

Die Zahlen in diesem Text stammen aus unserem eigenen Validierungsbetrieb. Wir nennen keinen Kunden, zeigen keinen Befund und veröffentlichen nichts aus laufenden gemeinsamen Vorhaben, bevor die Beteiligten es freigegeben haben. Das schränkt ein, was wir zeigen können, und wir halten es für den richtigen Preis: Wer uns Proben schickt, soll darauf zählen können, dass sein Fall unser Fall bleibt.

Genomik wird zur Grundlage von Medizin, und die Kosten dafür fallen weiter – für die Diagnostik ebenso wie für Gen- und Zelltherapien und für die Wirkstoffsuche. Was heute den Zugang begrenzt, ist selten die Chemie. Es sind die Stellen dazwischen: der eine Rechner, die eine Lizenz, die eine Person, die klicken muss, damit ein Ergebnis entsteht.

Jede dieser Stellen, die verschwindet, senkt die Einstiegshürde für die nächste Ärztin und den nächsten Patienten. Diese hier ist verschwunden.